Аллергия на кетопрофен лечение - Vosvet.ru
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд (пока оценок нет)
Загрузка...

Аллергия на кетопрофен лечение

Фотоаллергический контактный дерматит как следствие наружного применения нестероидных противовоспалительных препаратов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в мировой медицинской практике принадлежат к числу наиболее часто назначаемых и потребляемых большинством населения лекарственных средств.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в мировой медицинской практике принадлежат к числу наиболее часто назначаемых и потребляемых большинством населения лекарственных средств. Это объясняется особым спектром фармакологической активности НПВП — противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами. Такого одновременного сочетания положительных эффектов не наблюдается ни у одного из известных медикаментов. Наряду с ревматическими заболеваниями, НПВП чрезвычайно широко применяются практически во всех разделах медицины. По некоторым данным в мире ежегодно выписывается более 60 млн рецептов только на неаспириновые НПВП. Однако реальное число пациентов, принимающих НПВП, значительно больше, так как некоторые препараты разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных форм. На их долю приходится более 20% лекарственных назначений стационарным больным. Как правило, выбор НПВП является эмпирическим и во многом основывается на личном мнении врача и прошлом опыте больного. В связи с таким широким использованием данной группы препаратов остро встает вопрос о побочных эффектах, что делает актуальным применение местной терапии, которой в настоящее время уделяется достаточно много внимания [2]. Несмотря на то, что топическое применение данных препаратов частично решает проблему ятрогении, у наружных форм НПВП есть своя «ахиллесова пята». Современные данные дерматологов свидетельствуют о возросшей частоте нежелательных реакций на кожу некоторых местно применяемых НПВП [6, 7, 10, 12, 19]. Кроме того, со временем число лекарственных препаратов, использующихся локально, увеличилось, и в итоге возросло число нежелательных реакций преимущественно со стороны кожи [23]. Например, фотоаллергический контактный дерматит (ФАД) раньше считался редкостью, однако, учитывая необычные клинические проявления, наблюдающиеся в некоторых случаях, а также выявление новых веществ-«виновников», распространенность ФАД, возможно, существенно недооценивается [8]. ФАД развивается вследствие сочетанного действия аллергического и/или токсического фотосенсибилизирующего вещества и солнечного облучения и является результатом классической реакции гиперчувствительности кожи, опосредуемой Т-лимфоцитами (реакция замедленной гиперчувствительности). Клиническая картина ФАД характеризуется острым течением и появлением на коже отека, эритемы, папул, пузырей. Пациенты жалуются на сильную боль, зуд, которые могут предшествовать высыпаниям. Данный дерматит обычно развивается через сутки или позднее после солнечного облучения, участки пораженной кожи имеют нечеткие границы, совпадающие с местом контакта аллергена, кроме того, в процесс могут вовлекаться и необлученные области. Реже отмечается более тяжелое течение с ухудшением общего состояния [1, 8]. Как и при аллергическом контактном дерматите, изменения обычно проходят после прекращения контакта с фотоаллергеном. Иногда возможны рецидивирующие транзиторные или стойкие реакции на свет (хронический актинический дерматит), которые могут продолжать возникать даже после устранения первопричины. В литературе известно множество примеров контактных фотоаллергенов, среди которых в последнее время выделяют наружные формы НПВП. По некоторым данным, среди «локальных» виновников ФАД эти лекарственные средства занимают лидирующие позиции [8]. На юге Европы, а также в северных солнечных регионах, например, в Шотландии [11], Южной Швеции [10] и даже в Бельгии [17], все чаще сообщается о ФАД вследствие аппликационного применения кетопрофена. Во Франции были изменены условия применения отдельных НПВП, в частности кетопрофена [4], после регистрации большого количества случаев фотоаллергии на него [22].

В связи с этим система фармаконадзора Испании (SEFV), начиная с 1982 г., обеспокоенная сообщениями о неблагоприятных реакциях со стороны НПВП для местного применения, регистрировала в своей базе имеющуюся информацию [5]. Эти данные, собиравшиеся с 1996 по 2001 г. (включительно), изучались ретроспективно обсервационным методом. Результаты получены из историй болезни, которые включали жалобы больных на контактную аллергию и/или фотоаллергию после применения топических НПВП и результаты аппликационного и фотоаппликационного теста (патч-тест или фотопатч-тест). Исследования проводились в отделениях дерматологии госпиталя de Cruces и госпиталя de Galdakao провинции Бискайи в Испании, которые обслуживают 73% популяции (828 239 жителей). Из 139 установленных случаев контактных реакций кожи на местно применявшиеся НПВП у 101 пациента регистрировались аллергические реакции, причем из них в более половине случаев (59,7%) явления фотоаллергии, а наибольшее количество эпизодов связано с применением кетопрофена. На втором месте оказался пироксикам, на третьем — этофенамат, затем следовали салицилаты, диклофенак и фепрадинол. Необходимо отметить, что кетопрофен также являлся основной причиной фотоаллергии (в 81,9% случаев), другие НПВП были далеко позади [5]. Это обстоятельство можно объяснить тем, что кетопрофен относится к наиболее фотореактивной группе — производным 2-арилпропионовой кислоты. Под действием ультрафиолетового света происходит превращение кетопрофена в CO2 и 3-этилбензофенон, молекулу, ответственную за фотоаллергию [14, 20]. С другой стороны, в исследовании установлено незначительное количество случаев фотодерматита на другие представители данной фармакологической группы. Одним из объяснений такого явления может быть то, что прочие активные вещества арилпропионовой группы характеризуются очень слабым спектром поглощения, что затрудняет образование фотоактивного производного (3-этилбензофенона). Например, диклофенак, хотя и был самым часто продававшимся НПВП для местного применения в Испании, послужил причиной только 3 случаев аллергии и не вызывал ФАД. Этот факт может объясняться биохимической теорией, выдвинутой Moore D. E. (2002), который доказал, что диклофенак под действием ультрафиолетового облучения теряет заместителя хлора, его кольцо замыкается и образуется вещество со слабым фототоксическим действием. При этом формируются коротко живущие свободные радикалы, которым трудно достичь биологических структур для осуществления фоточувствительной реакции [18].

Многие придерживаются мнения, что существует соответствие между частотой использования наружных НПВП и числом случаев аллергической реакции на них. Однако проведенные исследования говорят об обратном. Подразделением фармаконадзора Испании сопоставлены уровни продаж различных наружных форм НПВП и количество обращений пациентов за помощью в связи с возникшими осложнениями на них. Данный анализ позволил установить, что число случаев аллергической реакции на некоторые широко использующиеся НПВП в Испании (диклофенак и пикетопрофен) незначительно. С другой стороны, отмечается диспропорция в отношении кетопрофена, с применением которого связано большинство случаев аллергии, хотя он используется наполовину реже диклофенака и даже реже, чем пикетопрофен [5]. Схожие исследования проведены бельгийскими дерматологами L. Matthieu, L. Meuleman, E. Van Hecke и др. в 2004 году. После того как местное использование кетопрофена (Фастум ® гель) стало весьма популярным в Бельгии, врачи столкнулись с возрастающим количеством случаев, главным образом, фотоаллергического дерматита. Кожные проявления ФАД характеризовались островоспалительными проявлениями и отличались длительностью течения. Практически у всех пациентов имелись сведения о солнечном облучении. Авторы наблюдали 20 больных, жалующихся на высыпания на коже после местного применения кетопрофена. Патологический процесс носил островоспалительный полиморфный характер: зудящий папуловезикулярный дерматит наблюдался у 10 пациентов; изменения буллезного характера отмечались у 6; выраженный отек, напоминающий рожу, имелся у 2 больных; 1 пациент жаловался на высыпания, напоминающие многоформную эритему. Очаги располагались на месте аппликации, но у 11 пациентов возникла диссеминация процесса. Тяжелое течение наблюдалось у 9 больных, которым потребовалась системная кортикостероидная терапия, и 5 пациентов были госпитализированы. Длительная фоточувствительность (4 месяца) прослеживалась у 1 пациента.

В связи с этим Бельгийская группа по изучению контактного и экзогенного дерматита (BCEDG) решила в 2001 г. провести проспективное открытое исследование с применением патч-тестов и фотопатч-тестов с Фастум ® гелем и его компонентами у всех 20 пациентов с дерматитом, вызванным кетопрофеном. Наблюдение показало наличие контактного фотодерматита у 17 пациентов, контактного дерматита у 1 пациента и контактной аллергии, усиливающейся под влиянием света, у 2 пациентов. Кроме установленной реакции на действующее вещество — кетопрофен, 5 пациентов прореагировали на компоненты ароматизаторов (5% масло лаванды и/или 5% неролиевое масло) в спирте.

Точный механизм образования фотоаллергена под действием ультрафиолета или света видимой части спектра изучен недостаточно. В настоящее время актуальны две теории механизма фотоаллергической реакции [8]. Первая основывается на том, что специфический хромофор (молекула, способная поглощать свет) под действием солнечного излучения образует свободные радикалы, которые затем ковалентно связываются с белками организма. В результате возникают соединения, обладающие антигенными свойствами и вызывающие аллергические реакции замедленного типа [15]. Во втором варианте теории возможно образование стабильного фотосоединения, которое действует как гаптен, способный конъюгироваться с белками организма и приводить к образованию полного антигена [8]. После образования полного антигена патогенез ФАД становится полностью сходен с патогенезом аллергического контактного дерматита. Кожные изменения возникают после того, как циркулирующие активированные T-клетки будут доставлены к тем областям кожи, на которые осуществлялось воздействие, и распознают данный фотоаллерген [8, 15]. Продолжительность реакции на действие света после прекращения аппликации фотоаллергена варьирует и зависит от конкретного фотосоединения. Как и при аллергическом контактном дерматите, устранение фотоаллергена обычно приводит к стиханию дерматита. Но иногда, даже после устранения фотоаллергена, дерматит может при воздействии солнечного света продолжаться, протекая в виде рецидивов, длящихся до нескольких недель или месяцев. НПВП, такие как кетопрофен, часто являются причиной сохранения реакции пациентов на солнечный свет в течение до нескольких недель после прекращения местной аппликации [13]. Скорее всего, это объясняется задержкой действующего вещества (кетопрофена) в эпидермисе на срок, составляющий, как минимум, 17 дней [8, 21]. Кроме того, НПВП вызывают реакции при воздействии ультрафиолета (УФ) в диапазонах А и B, хотя для большинства фотоаллергенов спектр действия находится в УФ-А-диапазоне [3, 8].

Интересным является то, при ФАД, вызванном наружными формами НПВП, чаще наблюдается необычная локализация очагов. Фотоаллерген может быть перемещен с одного участка тела на другой, например, на контралатеральные области [6], в результате скрещивания ног или с помощью рук (эктопический дерматит) [13], а также известны случаи противоестественной локализации, как следствие «супружеского контакта» [16]. Кроме того, изменения в месте первоначальной аппликации могут отсутствовать, а последующее влияние солнца приводит к реакции как на подвергшихся, так и не подвергавшихся этому воздействию областях, что характерно для кетопрофена [6, 9].

Таким образом, следуя литературным данным, необходимо обратить внимание на фототоксичность кетопрофена и некоторых других НПВП при назначении их наружных форм. Конечно, НПВП, с одной стороны, являются препаратами, улучшающими качество жизни при многих заболеваниях, с другой стороны, имеют целый ряд нежелательных эффектов, среди которых следует учитывать фотоаллергический дерматит.

Контактная и фотоконтактатная аллергия на кетопрофен. Бельгийский опыт

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Кетопрофен (КП) – нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), относящийся к производным арилпропионовой кислоты (АПК). КП для местного применения благодаря локальному анальгетическому и противовоспалительному действию, а также низкой токсичности используется более чем в 70 странах. Однако начиная с 1983 года, публикуется все большее число сообщений о случаях аллергического и фотоаллергического контактного дерматита, связанного с КП, сначала из средиземноморских стран, а затем из более северных областей Европы, а также из Японии [1–3].

После того как местное использование КП стало весьма популярным в Бельгии, дерматологи столкнулись с возрастающим количеством случаев главным образом фотоконтактного дерматита. Изменения кожи часто были серьезными и продолжались длительно. В некоторых случаях наблюдалась пролонгированная фоточувствительность. Поэтому Бель­гийская группа по изучению контактного и экзогенного дерматита (BCEDG) решила в 2001 г. провести патч–тесты и фотопатч–тесты с кетопрофеном гелем и его компонентами у всех пациентов с дерматитом, предположительно вызванным КП.
Пациенты и методы
Пациенты
Между маем 2001 г. и июнем 2002 г. члены BCEDG обследовали 20 европеоидных пациентов (16 женщин и 4 мужчин) в возрасте 18–70 лет (в среднем – 42 года).
У 17 пациентов имелись сведения о солнечном облучении. У 1 пациента изменения кожи начались после использования геля этофенамата, но у него также применялся кетопрофен гель.
Зудящий папуловезикулярный дерматит наблюдался у 10 пациентов. Изменения буллезного характера отмечались у 6 пациентов. У 2 пациентов наблюдался выраженный отек, напоминающий рожу. У 1 пациента отмечались изменения, напоминающие мультиформную эритему. Высыпания располагались в месте аппликации у 8 пациентов. Диссеминация возникла у 11 пациентов. 9 пациентам потребовалось системное применение кортикостероидов, и 5 пациентов были госпитализированы. Длительная фоточувствительность (4 месяца) наблюдалась у 1 пациента.
Патч– и фотопатч–тесты
Тесты проводились у пациентов, как минимум, через 1 месяц после полного прекращения дерматита. У 13 пациентов применялись патч–тесты с использованием бельгийских стандартных наборов. Фотопатч–тесты, проводившиеся дважды с кетопрофен гелем (у 16 пациентов) и его компонентами (у 20 пациентов). Они содержали 2% и 5% КП в белом вазелине (ваз.), 2% неролиевое масло (Citrus aurantium dulcis) в ваз. и 5% масло в спирте, 2% масло лаванды (Lavandula augustifolia) в ваз. и 5% масло в спирте, 1% диэтаноламин в ваз. и 10% карбомер 940 в воде. Дополнительные фотопатч–тесты проводились с производными АПК, 2% ибупрофеном в ваз. (у 18 пациентов), 2% напроксеном в ваз. (у 17 пациентов), а также с производным арилуксусной кислоты, 5% диклофенаком в ваз. (у 6 пациентов) и 2% диклофенаком в ваз. (у 2 пациентов). Производные бензофенона, 10% 2–гидрокси–4–метоксибензофенон (oксибензон, бензофенон–3) в ваз. и 10% 2–гидрокси–4– метоксибензофенон–5–сульфоно­вой кислоты (сулисобензон, бензофенон–4) в ваз. (Chemotechnique Diagnostics AB), применялись с помощью фотопатч–тестов у 15 и 12 пациентов соответственно. Одна серия пластырей удалялась через 1 день и производилось облучение ультрафиолетом А (УФ–А) в дозе 5 Дж./см2. Результаты тестов регистрировались через 1 и 3 дня после облучения. Положительные реакции разделялись на 3 группы (от «+» до «+++») в соответствии с рекомендациями Между­народной группы по исследованию контактного дерматита (International Contact Dermatitis Research Group) [4].
Результаты
В таблице 1 показаны результаты патч–тестов и фотопатч–тестов в данном исследовании. Среди 16 па­циентов, у которых проводился тест с кетопрофен гелем, контактная фотоаллергия (КФА) отмечалась у 11 пациентов, у 1 пациента отмечалась контактная аллергия (КА) и у 4 пациентов имела место контактная аллергия, усиливающая после воздействия света (КАУС) (рис. 1, 2). Фотопатч–тесты с КП выявили КФА у 17 из 20 пациентов, КА у 1 пациента и КАУС у 2 пациентов. Четко положительные реакции (++ и +++) были обнаружены у всех пациентов, кроме 1 пациента, причем различий при использовании двух изучавшихся концентраций КП не отмечалось.
У 5 пациентов отмечались положительные (+ и ++) реакции на компоненты ароматизаторов геля. 5% масло лаванды в спирте вызывало ФКА у 3 пациентов и КА у 1 пациента, а 5% неролиевое масло в спирте вызывало КФА у 1 пациента, КА у 1 пациента и КАУС у другого пациента. У 3 из 5 пациентов реакции на компоненты основы геля были менее яркими, чем реакции на кетопрофен. На другие компоненты основы геля четких положительных реакций не наблюдалось.
Патч– и фотопатч–тесты с ибупрофеном и напроксеном были отрицательными у всех изучавшихся пациентов. КА на диклофенак выявлена у одного из 8 пациентов. Фотопатч–тесты с бензофеноном–3 были положительными у 4 из 15 пациентов. Реакция на бензофенон–4 была отрицательной у 12 пациентов. Было выявлено 9 положительных реакций на патч–тест со смесью ароматизаторов у 9 пациентов и 7 положительных реакций на перуанский бальзам (смола Myroxylon pereirae) у 13 пациентов, которые тестировались с использованием бельгийских стандартных наборов.
Обсуждение
Наши результаты демонстрируют связь с КП всех 20 случаев аллергии на кетопрофен гель и дополняют все увеличивающееся число сообщений о развитии КФА и КАУС на этот НПВП. Хотя мы тестировали только 2 контрольных пациентов, у которых не было выявлено реакции на фотопатч–тесты с кетопрофеном, тем не менее полностью исключить развитие фототоксичности не представляется возможным. Однако характер симптомов, наблюдавшихся у пациентов, отсутствие различий в тест–реакциях на 2% и 5% КП, а также возникновение КАУС у 4 пациентов указывают на наличие именно аллергического фотоконтактного дерматита, а не фототоксичности. В одном из сообщений [5] указывалось, что наборы патч–тестов и фотопатч–тестов применялись у 12 пациентов с анамнезом фотоконтактного дерматита на КП (у 10 пациентов) или на тиапрофеновую кислоту (у 2 пациентов), а также у 15 контрольных пациентов: положительные реакции не были выявлены ни у одного пациента из контрольной группы, что указывало на фотоаллергическую природу реакций на КП.
Известно, что спектр действия КП преобладает в диапазоне УФ–A [5,6]. У 47% наблюдавшихся пациентов обнаружены серьезные и атипичные клинические симптомы, а более чем у половины пациентов (58%) отмечалась диссеминация высыпаний. Системная терапия кортикостероидами потребовалась 47%, а госпитализация – 26% пациентов.
Описывалась пролонгированная фоточувствительность без повторного воздействия КП [6,7], это наблюдалось и в одном из наших случаев. У 5 пациентов также установлена КФА, КАУС и КА к 5% маслу лаванды и/или неролиевому маслу в спирте. Значимость этих результатов не установлена. У 4 пациентов нельзя было полностью исключить реакции раздражения на спиртовые растворы, поскольку оба вещества не вызывали реакции, когда тестировались в 2% вазелине. Другим объяснением является одновременная сенсибилизация, поскольку известно, что масло лаванды и неролиевое масло являются контактными и фотоконтактными аллергенами. Хорошо известна перекрестная реактивность между КП и тиапрофеновой кислотой, фенофибратом и бензофенонами, что связывается с бензофеноновой частью молекулы КП [5]. Не было обнаружено реакций на производные АПК, ибупрофен и напроксен, не имеющих бензофеноновой структуры. Положитель­ный результат патч–теста на диклофенак (производное арилуксусной кислоты) был выявлен у одного пациента. Мы рассматриваем этот случай, как следствие одновременной сенсибилизации.
Перекрестная фоточувствительность часто наблюдается между КП и незамещенными бензофенонами, менее часто это отмечалось в отношении замещенных бензофенонов. Как и в ряде других публикаций [5,6], положительные фотопатч–тесты на бензофенон–3 отмечались менее чем у 30% пациентов, а на бензофенон–4 – ни разу. Это, как полагают, является следствием последовательных замен боковых цепей в структуре бензофенона [5].
У 69% наших пациентов наблюдалась контактная аллергия на смесь ароматизаторов. В 2 опубликованных сериях наблюдений [6,8] КА и ФКА на смесь ароматизаторов отмечались, соответственно, у 68 и 83% пациентов с аллергией на КП, что сравнимо с нашими результатами. Возможным объяснением этого явления может быть наличие у КП функции альдегида и присутствие альдегида коричной кислоты, компонента смеси ароматизаторов и перуанского бальзама.
Заключение
Бельгийский опыт подтверждает рекомендации, высказанные другими авторами, о необходимости избегать назначения КП для местного применения в солнечные периоды времени на открытые поверхности кожи, учитывая риск развития серьезных клинических проявлений, длительно сохраняющуюся фоточувствительность и перекрестную сенсибилизацию.

Читайте также:  Лечение аллергии мумие отзывы

По материалам статьи, опубликованной в
Contact Dermatitis 2004: 50: 238–241

Комментарий к статье профессора курса ревматологии РМАПО В.В. Бадокина
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) характеризуются развитием широкого спектра нежелательных явлений. НПВП в меньшей степени отличаются своим антивоспалительным потенциалом и в большей – своей переносимостью. Среди нежелательных явлений нередко фигурируют разнообразные кожные проявления, которые сопровождаются зудом, макуло–папулезными высыпаниями, крапивницей, ангионевротическим отеком, фиксированными ле­карственными реакциями, многоформной эритемой, везикуло–буллезными реакциями, синдромом Стивен­са–Джонсона, эксфолиативным дерматитом и токсическим эпидермальным некролизом. Возможно также развитие и фоточувствительных дерматозов.
Фотоаллергический контактный дерматит является проявлением реакции гиперчувствительности кожи, опосредованной Т–лимфоцитами, в ответ на действие фотоаллергена или фотоантигена у пациента, ранее сенсибилизированного тем же химическим соединением или веществом. Клинические проявления фотоаллергического контактного дерматита близки к экзематозной реакции, причем по течению они могут быть острыми, подострыми и хроническими. Редко фотоконтактный дерматит сопровождается системными реакциями, такими как повышение температуры, диарея или нарушение функционального состояния печени. Высыпания локализуются не только в области применения конкретного аллергена с последующим воздействием света, но иногда и в месте, далеко отстоящим от первоначальной аппликации. Возможно развитие таких реакций не только при местном применении сенсибилизирующих веществ, но и системном.
Хорошо известно большое число химических соединений, способных вызвать такие реакции, прежде всего солнцезащитные средства и НПВП, среди которых фигурирует и кетопрофен. В развитии фоточувствительных дерматозов нередко имеют значение и перекрестные реакции с химически сходными или отличающимися веществами, что следует иметь в виду при выявлении этиологического фактора фотодерматозов. Так, известны перекрестные реакции между кетопрофеном и напроксеном или ибупрофеном и напроксеном. Эти данные представляют большой интерес, так как устранение выявленного фотоаллергена обычно приводит к стиханию дерматоза.
В рецензируемой статье приводятся результаты проспективного открытого исследования 20 больных с фотодерматитом, предположительно вызванным кетопрофеном. Для подтверждения этиопатогенетического значения кетопрофена в реализации контактной и фотоконтактной аллергии проводились патч–тесты и фотопатч–тесты. Все больные принимали кетопрофен гель. Фотоконтактная аллергия проявлялась папулезной или буллезной сыпью, отеком кожи. У 47% больных дерматит был среднетяжелым и тяжелым, и для его лечения применяли системные глюкокортикоиды. Диссеми­нация сыпи наблюдалась у половины больных.
С помощью фотопатч–тестов была доказана роль кетопрофена в развитии фотоконтактного аллергического дерматита у всех 20 больных, которые применяли с лечебной целью кетопрофен гель, и в то же время такой дерматит не был выявлен ни у одного из тех больных, которые использовали напроксен или диклофенак. У некоторых больных была выявлена положительная перекрестная реакция на компоненты ароматизаторов, находящихся в кетопрофен геле.
Результаты, представленные в рецензируемой статье, имеют практическое значение и их следует учитывать при проведении локальной терапии НПВП. Авторы статьи рекомендуют избегать применения кетопрофена на открытые участки кожи в солнечные дни, а это, в свою очередь, позволит предупредить развитие фотоконтактной аллергии на этот НПВП.

Литература
1. Valsecchi R, Falgheri G, Cainelli T. Contact dermatitis from ketoprofen. Contact Dermatitis 1983: 9: 163–164.
2. Bastien M, Milpied–Homsi B, Baudot S, Dutartre H, Litoux P. Photosensibilisation de contact au keґ toprofene: 5 observations. Ann Dermatol Venereol 1997: 124: 523–526.
3. Sugiura M, Hayakawa R, Kato Y, Sugiura K, Veda H. 4 Cases of photocontact dermatitis due to ketoprofen. Contact Dermatitis 2000: 43: 16–19.
4. Adams R M. Patch testing – a recapitulation. J Am Acad Dermatol 1981: 5: 629–643.
5. Le Coz C, Bottlaender A, Scrivener J et al. Photocontact dermatitis from ketoprofen and tiaprofenic acid: cross–reactivity study in 12 consecutive patients. Contact Dermatitis 1998: 38: 245–252.
6. Durieu C, Marguery M–C, Giordano–Labadie F, Journe F, Loche F, Bazex J. Allergies de contact photoaggravees et photoallergies de contact au ketoprofene: 19 Cas. Ann Dermatol Venereol 2001: 128: 1020–1024.
7. Offidani A M, Cellini A, Amerio P, Simonetti O, Bossi G. A case of persistent light reaction phenomenon to ketoprofen? Eur J Dermatol 2000: 10: 153–154.
8. Durbize E, Vigan M, Puzenat E et al. Spectrum of crossphotosensitization in 18 consecutive patients with contact photoallergy to ketoprofen: associated photoallergies to non–benzophenone–containing molecules. Contact Dermatitis 2003: 48: 144–149.

Фотоаллергический контактный дерматит как побочный эффект НПВП

Купировать боль в широкой медицинской практике можно при помощи нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Это одна из самых популярных и используемых в мире лекарственных групп. Конечно, такое признание возникло не просто так. Оно заслужено годами. НПВП применяются не только как обезболивающие, но и как жаропонижающие, противовоспалительные средства. Эти препараты можно легко купить в аптеках, так как многие отпускаются без выписывания рецепта. В пожилом возрасте в странах Западной Европы около 30% пациентов получают данные лекарственные вещества, несмотря на опасность возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, сердца и сосудов.

Проблема применения НПВП

Число заболеваний, при которых необходимо назначение НПВП, неуклонно растёт. Врачи подбирают для лечения каждого пациента индивидуальные схемы, способные максимально эффективно и безопасно устранить проблему или привести к улучшению состояния при хроническом заболевании. Каждый врач хорошо знает о возможных побочных эффектах НПВП и, несомненно, учитывают этот факт при назначении. Все эти мероприятия направлены больше на системную терапию. Местное лечение всегда представляется более безопасным и не требующим какого-то контроля. На самом деле это далеко не так.

В дерматологической практике возросло количество кожных реакций после применения местных НПВП. Теперь необходимо учитывать сезонность, климатические условия, так как при наступлении тёплого времени года резко возрастает число осложнений и побочных реакций на коже, связанных с применением локальных НПВП.

Фото аллергический контактный дерматит (ФАД) был большой редкостью ещё несколько десятилетий назад, а теперь его распространённость достаточно широка. Например, в Испании с 1996 года собирается подробная информация по случаям фотоаллергического контактного дерматита. Было отмечено, что большинство реакций возникало после местного применения кетопрофена. За ним шли пироксикам и этофенамат. Под воздействием солнечных лучей, а в частности ультрафиолета происходит трансформация кетопрофена в вещество, которое ответственно за аллергию на солнце. Исследование также показало малую способность иных НПВП вызывать подобные изменения кожи.

В 2004 году учёные из Бельгии проводили исследование случаев ФАД при использовании кетопрофена в виде местных форм. ФАД проявлялся в основном острым воспалением и продолжительностью течения. Проводились наблюдения за пациентами с высыпаниями после использования кетопрофена, в анамнезе у которых были эпизоды инсоляции. Все проявления имели вид папуловезикулярной сыпи с зудом, буллёзных элементов, рожеподобных проявлений. У одного из 20 исследуемых пациентов фоточувствительность продержалась около 4 месяцев.

Читайте также:  Аллергия у той терьера лечение

Патогенез

В основе ФАД лежит гиперчувствительность кожных покровов, которая возникает в результате действия Т-лимфоцитов на воздействие фотоантигенов или фотоаллергенов.

В основном изменения кожи бывают чёткими, отграниченными от здоровой кожи, симметричными. Эти участки кожи периодически подвергаются солнечному облучению. Однако существуют и другие варианты. К примеру, перемещение аллергена с одного участка кожи на другой. Также может не быть изменений на коже после инсоляции, но они появятся на других участках, закрытых от воздействия солнца. Все проявления исчезают, когда контакт с фотоаллергеном прекращается. Однако случаются эпизоды, когда после устранения аллергена изменения кожи продолжают существовать и развиваться. Эти реакции определены как стойкие или транзиторные рецидивирующие.

Существует 2 предположительных механизма образования фотоаллергена:

  1. Специфическая молекула, хромофор, которая способна к поглощению света. Она может переходить из стабильного состояния в возбуждённое. Вследствие этого высвобождается определённое количество энергии, которое способно вернуть молекулу в её обычное состояние;
  2. Образуется стабильное фотосоединение, которое способно соединяться с носителем и формировать полноценный антиген.

Когда полноценный аллерген сформировался, дальнейший патогенез ФАД идёт по сценарию обычного контактного дерматита:

  • Клетки Лангерганса презентируют антиген в лимфоузлах Т-клеткам;
  • Активированные Т-лимфоциты доставляются к сенсибилизированным участкам кожи и распознают аллерген;
  • Возникают кожные изменения.

Фотоаллергены активируются чаще всего ультрафиолетом типа А, иногда УФ типа В. НПВП относятся именно к таким фотоаллергенам.

Длительность фотосенсибилизации зависит от определённого вещества. Например, кетопрофен может быть причиной ФАД продолжительностью до нескольких недель после устранения действия аллергена. Молекула кетопрофена задерживается в коже на срок до 16-17 дней. Даже после устранения аллергена ФАД способен проявиться в виде рецидивирующих форм спустя недели и месяцы. Это объясняется возможностью образования фотоаллергенов в организме.

Под воздействием света уже имеющиеся фотоповреждения кожи могут обостриться и ухудшиться – появляется аллергический дерматит у детей и взрослых.
Клиника ФАД

Симптоматика не имеет каких-либо особенностей и во многом сходна с проявлениями контактного дерматита обычной аллергической природы.

ФАД может быть острым, подострым и хроническим. Области повреждений кожи чётко выражены и расположены на тех частях тела, которые чаще всего подвергаются солнечному облучению, а это шея, лицо (аллергический дерматит на лице), кисти рук, верхняя часть грудной клетки, надплечья, голени, предплечья.

Достаточно редко возникают кожные проявления в виде многоформной эритемы, лихеноидных высыпаний, лейкомеланодермии, уртикарная сыпь. Из системных реакций частыми были озноб, нарушения функции печени, диарея.

Как избежать ФАД?

Для того, чтобы избежать манифестации ФАД необходимо использовать местные НПВП, при которых риск развития фотоаллергического дерматита сведен к нулю. Это необходимо учитывать при назначении НПВП, так как пациент может забыть о данном нежелательном явлении и получить неприятную кожную проблему.

Требования к местным НПВП

  1. Эффективность местного НПВП для данной патологии;
  2. Отсутствие токсичности и аллергической направленности действия;
  3. Должен целенаправленно достигать мишени;
  4. Не должен концентрироваться в крови до дозы, которая приводит к формированию побочных эффектов со стороны различных систем;
  5. Удовлетворительные фармакокинетика и фармакодинамика.

Этим требованиям лучше всего подходим нимесулид. При его местном использовании не возникает никаких фотоаллергических эффектов. Клинические исследования показали его эффективность и безопасность.

Фотоаллергический контактный дерматит как следствие наружного применения нестероидных противовоспалительных препаратов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в мировой медицинской практике принадлежат к числу наиболее часто назначаемых и потребляемых большинством населения лекарственных средств.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в мировой медицинской практике принадлежат к числу наиболее часто назначаемых и потребляемых большинством населения лекарственных средств. Это объясняется особым спектром фармакологической активности НПВП — противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами. Такого одновременного сочетания положительных эффектов не наблюдается ни у одного из известных медикаментов. Наряду с ревматическими заболеваниями, НПВП чрезвычайно широко применяются практически во всех разделах медицины. По некоторым данным в мире ежегодно выписывается более 60 млн рецептов только на неаспириновые НПВП. Однако реальное число пациентов, принимающих НПВП, значительно больше, так как некоторые препараты разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных форм. На их долю приходится более 20% лекарственных назначений стационарным больным. Как правило, выбор НПВП является эмпирическим и во многом основывается на личном мнении врача и прошлом опыте больного. В связи с таким широким использованием данной группы препаратов остро встает вопрос о побочных эффектах, что делает актуальным применение местной терапии, которой в настоящее время уделяется достаточно много внимания [2]. Несмотря на то, что топическое применение данных препаратов частично решает проблему ятрогении, у наружных форм НПВП есть своя «ахиллесова пята». Современные данные дерматологов свидетельствуют о возросшей частоте нежелательных реакций на кожу некоторых местно применяемых НПВП [6, 7, 10, 12, 19]. Кроме того, со временем число лекарственных препаратов, использующихся локально, увеличилось, и в итоге возросло число нежелательных реакций преимущественно со стороны кожи [23]. Например, фотоаллергический контактный дерматит (ФАД) раньше считался редкостью, однако, учитывая необычные клинические проявления, наблюдающиеся в некоторых случаях, а также выявление новых веществ-«виновников», распространенность ФАД, возможно, существенно недооценивается [8]. ФАД развивается вследствие сочетанного действия аллергического и/или токсического фотосенсибилизирующего вещества и солнечного облучения и является результатом классической реакции гиперчувствительности кожи, опосредуемой Т-лимфоцитами (реакция замедленной гиперчувствительности). Клиническая картина ФАД характеризуется острым течением и появлением на коже отека, эритемы, папул, пузырей. Пациенты жалуются на сильную боль, зуд, которые могут предшествовать высыпаниям. Данный дерматит обычно развивается через сутки или позднее после солнечного облучения, участки пораженной кожи имеют нечеткие границы, совпадающие с местом контакта аллергена, кроме того, в процесс могут вовлекаться и необлученные области. Реже отмечается более тяжелое течение с ухудшением общего состояния [1, 8]. Как и при аллергическом контактном дерматите, изменения обычно проходят после прекращения контакта с фотоаллергеном. Иногда возможны рецидивирующие транзиторные или стойкие реакции на свет (хронический актинический дерматит), которые могут продолжать возникать даже после устранения первопричины. В литературе известно множество примеров контактных фотоаллергенов, среди которых в последнее время выделяют наружные формы НПВП. По некоторым данным, среди «локальных» виновников ФАД эти лекарственные средства занимают лидирующие позиции [8]. На юге Европы, а также в северных солнечных регионах, например, в Шотландии [11], Южной Швеции [10] и даже в Бельгии [17], все чаще сообщается о ФАД вследствие аппликационного применения кетопрофена. Во Франции были изменены условия применения отдельных НПВП, в частности кетопрофена [4], после регистрации большого количества случаев фотоаллергии на него [22].

В связи с этим система фармаконадзора Испании (SEFV), начиная с 1982 г., обеспокоенная сообщениями о неблагоприятных реакциях со стороны НПВП для местного применения, регистрировала в своей базе имеющуюся информацию [5]. Эти данные, собиравшиеся с 1996 по 2001 г. (включительно), изучались ретроспективно обсервационным методом. Результаты получены из историй болезни, которые включали жалобы больных на контактную аллергию и/или фотоаллергию после применения топических НПВП и результаты аппликационного и фотоаппликационного теста (патч-тест или фотопатч-тест). Исследования проводились в отделениях дерматологии госпиталя de Cruces и госпиталя de Galdakao провинции Бискайи в Испании, которые обслуживают 73% популяции (828 239 жителей). Из 139 установленных случаев контактных реакций кожи на местно применявшиеся НПВП у 101 пациента регистрировались аллергические реакции, причем из них в более половине случаев (59,7%) явления фотоаллергии, а наибольшее количество эпизодов связано с применением кетопрофена. На втором месте оказался пироксикам, на третьем — этофенамат, затем следовали салицилаты, диклофенак и фепрадинол. Необходимо отметить, что кетопрофен также являлся основной причиной фотоаллергии (в 81,9% случаев), другие НПВП были далеко позади [5]. Это обстоятельство можно объяснить тем, что кетопрофен относится к наиболее фотореактивной группе — производным 2-арилпропионовой кислоты. Под действием ультрафиолетового света происходит превращение кетопрофена в CO2 и 3-этилбензофенон, молекулу, ответственную за фотоаллергию [14, 20]. С другой стороны, в исследовании установлено незначительное количество случаев фотодерматита на другие представители данной фармакологической группы. Одним из объяснений такого явления может быть то, что прочие активные вещества арилпропионовой группы характеризуются очень слабым спектром поглощения, что затрудняет образование фотоактивного производного (3-этилбензофенона). Например, диклофенак, хотя и был самым часто продававшимся НПВП для местного применения в Испании, послужил причиной только 3 случаев аллергии и не вызывал ФАД. Этот факт может объясняться биохимической теорией, выдвинутой Moore D. E. (2002), который доказал, что диклофенак под действием ультрафиолетового облучения теряет заместителя хлора, его кольцо замыкается и образуется вещество со слабым фототоксическим действием. При этом формируются коротко живущие свободные радикалы, которым трудно достичь биологических структур для осуществления фоточувствительной реакции [18].

Многие придерживаются мнения, что существует соответствие между частотой использования наружных НПВП и числом случаев аллергической реакции на них. Однако проведенные исследования говорят об обратном. Подразделением фармаконадзора Испании сопоставлены уровни продаж различных наружных форм НПВП и количество обращений пациентов за помощью в связи с возникшими осложнениями на них. Данный анализ позволил установить, что число случаев аллергической реакции на некоторые широко использующиеся НПВП в Испании (диклофенак и пикетопрофен) незначительно. С другой стороны, отмечается диспропорция в отношении кетопрофена, с применением которого связано большинство случаев аллергии, хотя он используется наполовину реже диклофенака и даже реже, чем пикетопрофен [5]. Схожие исследования проведены бельгийскими дерматологами L. Matthieu, L. Meuleman, E. Van Hecke и др. в 2004 году. После того как местное использование кетопрофена (Фастум ® гель) стало весьма популярным в Бельгии, врачи столкнулись с возрастающим количеством случаев, главным образом, фотоаллергического дерматита. Кожные проявления ФАД характеризовались островоспалительными проявлениями и отличались длительностью течения. Практически у всех пациентов имелись сведения о солнечном облучении. Авторы наблюдали 20 больных, жалующихся на высыпания на коже после местного применения кетопрофена. Патологический процесс носил островоспалительный полиморфный характер: зудящий папуловезикулярный дерматит наблюдался у 10 пациентов; изменения буллезного характера отмечались у 6; выраженный отек, напоминающий рожу, имелся у 2 больных; 1 пациент жаловался на высыпания, напоминающие многоформную эритему. Очаги располагались на месте аппликации, но у 11 пациентов возникла диссеминация процесса. Тяжелое течение наблюдалось у 9 больных, которым потребовалась системная кортикостероидная терапия, и 5 пациентов были госпитализированы. Длительная фоточувствительность (4 месяца) прослеживалась у 1 пациента.

В связи с этим Бельгийская группа по изучению контактного и экзогенного дерматита (BCEDG) решила в 2001 г. провести проспективное открытое исследование с применением патч-тестов и фотопатч-тестов с Фастум ® гелем и его компонентами у всех 20 пациентов с дерматитом, вызванным кетопрофеном. Наблюдение показало наличие контактного фотодерматита у 17 пациентов, контактного дерматита у 1 пациента и контактной аллергии, усиливающейся под влиянием света, у 2 пациентов. Кроме установленной реакции на действующее вещество — кетопрофен, 5 пациентов прореагировали на компоненты ароматизаторов (5% масло лаванды и/или 5% неролиевое масло) в спирте.

Точный механизм образования фотоаллергена под действием ультрафиолета или света видимой части спектра изучен недостаточно. В настоящее время актуальны две теории механизма фотоаллергической реакции [8]. Первая основывается на том, что специфический хромофор (молекула, способная поглощать свет) под действием солнечного излучения образует свободные радикалы, которые затем ковалентно связываются с белками организма. В результате возникают соединения, обладающие антигенными свойствами и вызывающие аллергические реакции замедленного типа [15]. Во втором варианте теории возможно образование стабильного фотосоединения, которое действует как гаптен, способный конъюгироваться с белками организма и приводить к образованию полного антигена [8]. После образования полного антигена патогенез ФАД становится полностью сходен с патогенезом аллергического контактного дерматита. Кожные изменения возникают после того, как циркулирующие активированные T-клетки будут доставлены к тем областям кожи, на которые осуществлялось воздействие, и распознают данный фотоаллерген [8, 15]. Продолжительность реакции на действие света после прекращения аппликации фотоаллергена варьирует и зависит от конкретного фотосоединения. Как и при аллергическом контактном дерматите, устранение фотоаллергена обычно приводит к стиханию дерматита. Но иногда, даже после устранения фотоаллергена, дерматит может при воздействии солнечного света продолжаться, протекая в виде рецидивов, длящихся до нескольких недель или месяцев. НПВП, такие как кетопрофен, часто являются причиной сохранения реакции пациентов на солнечный свет в течение до нескольких недель после прекращения местной аппликации [13]. Скорее всего, это объясняется задержкой действующего вещества (кетопрофена) в эпидермисе на срок, составляющий, как минимум, 17 дней [8, 21]. Кроме того, НПВП вызывают реакции при воздействии ультрафиолета (УФ) в диапазонах А и B, хотя для большинства фотоаллергенов спектр действия находится в УФ-А-диапазоне [3, 8].

Читайте также:  Лечение аллергии активированным углем

Интересным является то, при ФАД, вызванном наружными формами НПВП, чаще наблюдается необычная локализация очагов. Фотоаллерген может быть перемещен с одного участка тела на другой, например, на контралатеральные области [6], в результате скрещивания ног или с помощью рук (эктопический дерматит) [13], а также известны случаи противоестественной локализации, как следствие «супружеского контакта» [16]. Кроме того, изменения в месте первоначальной аппликации могут отсутствовать, а последующее влияние солнца приводит к реакции как на подвергшихся, так и не подвергавшихся этому воздействию областях, что характерно для кетопрофена [6, 9].

Таким образом, следуя литературным данным, необходимо обратить внимание на фототоксичность кетопрофена и некоторых других НПВП при назначении их наружных форм. Конечно, НПВП, с одной стороны, являются препаратами, улучшающими качество жизни при многих заболеваниях, с другой стороны, имеют целый ряд нежелательных эффектов, среди которых следует учитывать фотоаллергический дерматит.

Фотоаллергический контактный дерматит как следствие наружного применения НПВП

Опубликовано в:
РМЖ, № 9, 2013 462-463

К.м.н: О.В. Котова, к.м.н. И.В. Рябоконь
1 МГМУ имени И.М. Сеченова

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – широко используемая в практике врача (пожалуй, любой специальности) группа лекарственных средств для терапии боли различного происхождения [1].

НПВП по уровню потребления относятся к наиболее популярным лекарствам в мире [2]. Этот факт объясняется высокой эффективностью НПВП при болевом синдроме различной этиологии и различной интенсивности, воспалении, лихорадке. Многие НПВП в аптеках отпускаются без рецепта, поэтому они легкодоступны для населения [3]. В развитых странах эти препараты получают 20-30% лиц пожилого возраста, среди которых около 30% вынуждены принимать НПВП, несмотря на наличие факторов риска развития нежелательных явлений как со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и сердечно-сосудистой системы [4]. В современном мире увеличивается распространенность заболеваний, требующих применения НПВП (ревматические поражения мягких тканей, воспалительно-дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата), поэтому, скорее всего, их потребление будет расти. И этот тезис относится как к системно применяемым НПВП (перорально, внутримышечно, ректально), так и к локальным формам (кремы, мази, гели) [5].

В зависимости от конкретного больного и его заболевания врач выбирает лекарственные средства для него, в т.ч. и НПВП. О системных побочных эффектах НПВП врачи обычно хорошо осведомлены и учитывают их в клинической практике, а локальная терапия чаще всего представлялась весьма безопасной и не требующей особого контроля со стороны доктора, и это, к сожалению, большое заблуждение многих специалистов. Так, современные данные дерматологов свидетельствуют о возросшей частоте нежелательных реакций на кожу некоторых местно применяемых НПВП [6, 7]. Теперь нельзя забывать даже о таких, казалось бы, мелочах, как наступающее время года. Все более актуальным становится вопрос о развитии нежелательных явлений вследствие применения лекарств, особенно наружных форм, в связи с наступлением лета и связанного с ним воздействия солнца на человека.

В современном мире число лекарственных препаратов, использующихся локально, увеличилось, и в итоге возросло число нежелательных реакций преимущественно со стороны кожи [8]. Например, фотоаллергический контактный дерматит (ФАД) раньше считался редкостью, однако, учитывая необычные клинические проявления, наблюдающиеся в некоторых случаях, распространенность ФАД, возможно, существенно недооценивается [9].

Система фармаконадзора Испании (SEFV) начала регистрировать в своей базе подобную информацию о неблагоприятных реакциях со стороны НПВП для местного применения в 1996 г. и закончила сбор информации в 2001 г Чаще всего случаи выявления фотодерматита были связаны с применением кетопрофена. На 2-м месте оказался пироксикам, на 3-м – этофенамат. Кетопрофен являлся основной причиной фотоаллергии (в 81,9% случаев), другие НПВП были далеко позади. Это обстоятельство можно объяснить тем, что под действием ультрафиолетового света происходит превращение кетопрофе-на в молекулу, ответственную за фотоаллергию. С другой стороны, в исследовании было установлено, что другие представители НПВП нечасто вызывают подобные осложнения. Этот факт может быть объяснен особенностями их реакции на ультрафиолет. Так, диклофенак под действием ультрафиолетового облучения преобразуется в вещество со слабым фототоксическим действием [10].

Бельгийские дерматологи в 2004 г провели исследование, в котором описывается увеличение числа случаев развития ФАД при локальном применении кетопрофена. Кожные проявления ФАД характеризовались островоспалительными проявлениями и отличались длительностью течения. Практически у всех пациентов имелись сведения о солнечном облучении. Авторы наблюдали 20 больных, жалующихся на высыпания на коже после местного применения кетопрофена. Патологический процесс носил островоспалительный полиморфный характер: зудящий папу-ловезикулярный дерматит наблюдался у 10 пациентов; изменения буллезного характера отмечались у 6; выраженный отек, напоминающий рожу, имелся у 2 больных; 1 пациент жаловался на высыпания, напоминающие многоформную эритему. Очаги располагались на месте аппликации, но у 11 пациентов возникла диссеминация процесса. Тяжелое течение наблюдалось у 9 больных, которым потребовалась системная кортикостероидная терапия, и 5 пациентов были госпитализированы. Длительная фоточувствительность (4 мес.) прослеживалась у 1 пациента [11].

ФАД является следствием классической реакции гиперчувствительности кожи, опосредуемой Т-лимфоцита-ми (реакция замедленной гиперчувствительности), в ответ на действие фотоаллергена или фотоантигена у человека, который ранее был сенсибилизирован тем же химическим соединением или веществом, перекрестно реагирующим с этим соединением. Четко ограниченные и чаще симметричные изменения кожи обычно возникают на поверхностях, которые подвергаются воздействию света. Но возможна и другая локализация этих изменений, что зависит от той части тела, на которую воздействовал свет, или от перемещения аллергена с одной части тела на другую. Иногда в месте первоначальной аппликации изменения не возникают, а солнечное излучение вызывает реакцию со стороны поверхностей, как подвергавшихся, так и не подвергавшихся локальному воздействию. Как и при аллергическом контактном дерматите, изменения обычно проходят после прекращения контакта с фотоаллергеном. Но иногда при воздействии солнечного света изменения могут продолжать возникать даже после устранения фотоаллергена. Возможны рецидивирующие транзиторные или стойкие реакции на свет (хронический актинический дерматит).

Механизм образования фотоаллергена под действием ультрафиолета или света видимой части спектра изучен недостаточно. Исследователи предполагают 2 механизма:

1. Специфический хромофор (молекула, способная поглощать свет) может переходить в возбужденное нестабильное состояние. Энергия, высвобождаемая после возвращения этой молекулы в исходное состояние, может приводить к конъюгации ее с носителем.
2. Возможно образование стабильного фотосоединения, которое действует как гаптен, способный конъю-гироваться с носителем и приводить к образованию полного антигена.

После образования полного антигена патогенез ФАД становится полностью похожим на патогенез аллергического контактного дерматита: эпидермальные клетки Лан-герганса процессируют этот антиген и презентируют его (вместе с антигенами главного комплекса гистосовмести-мости II класса) в лимфатических узлах антигенспецифич-ным T-лимфоцитам. Кожные изменения возникнут после того, как циркулирующие активированные T-клетки будут доставлены к тем областям кожи, на которые осуществлялось воздействие, и распознают данный фотоаллерген[9, 12].

Для большинства фотоаллергенов спектр действия находится в УФ-А диапазоне, но некоторые из них вызывают реакции при воздействии УФ в диапазонах А и B, как, например, НПВП [13].

Продолжительность реакции на действие света после прекращения аппликации известного фотоаллергена варьирует и зависит от конкретного фотосоединения. НПВП, такие как кетопрофен, могут быть причиной сохранения реакции пациентов на солнечный свет на протяжении до нескольких недель после прекращения местной аппликации [6]. Скорее всего, это объясняется задержкой данноймолекулы в эпидермисе на срок, составляющий как минимум 17 дней [14].

Как и при аллергическом контактном дерматите, устранение фотоаллергена обычно приводит к стиханию дерматита. Но иногда даже после устранения фотоаллергена дерматит может при воздействии солнечного света продолжаться, протекать в виде кратковременных рецидивов, длящихся до нескольких недель или месяцев, например, при использовании кетопрофена, или в виде персистирующих реакций на свет (хронический актинический дерматит), что также характерно для кетопрофена [15]. Некоторые авторы объясняют этот феномен эндогенным образованием фотосенсибилизаторов [16].

Иногда контактные аллергические реакции под действием света усиливаются (фотоаггравация). Фотоаггравация может иногда смениться транзиторными или персистирующими реакциями на свет. Кроме того, персисти-рующая фоточувствительность (хронический актинический дерматит) может возникнуть на фоне хронической контактной аллергии, что известно в случае воздействия некоторых растений, например, из семейства сложноцветных, ароматизирующих веществ, лишайников, а также канифоли и кетопрофена [17].

Клинические проявления ФАД такие же, как и при экзематозной реакции; гистопатологическая картина идентична другим формам аллергического контактного дерматита. Они могут быть острыми, подострыми или хроническими.

ФАД обычно характеризуется четко отграниченными областями изменений, соответствующими поверхностям, подвергающимся воздействию света: лицо, шея, верхняя часть грудной клетки (зона декольте), тыл кистей и предплечий и иногда голени. Может возникать односторонняя реакция в случае аппликации фотоаллергена на какой-либо определенный участок тела и последующего воздействия солнца [16]. Кроме того, изменения в месте первоначальной аппликации могут отсутствовать, а последующее воздействие солнца приводит к реакции как на подвергавшихся, так и на не подвергавшихся этому воздействию областях, что характерно для кетопрофена [17].

Иногда могут возникать особые клинические проявления, такие как высыпания, напоминающие мультиформ-ную эритему, лейкомеланодермия и лихеноидные фоточувствительные высыпания. Также были описаны уртикар-ные реакции и изменения, вызванные зудом (особенно на нижних конечностях), при использовании кетопрофена.

Сообщалось о системных реакциях, сопровождавших ФАД, таких как лихорадка, ознобы, диарея и даже нарушения функции печени [18, 19].

Для минимизации риска развития ФАД прежде всего необходимо применять локальные формы НПВП, у которых риск развития этой кожной реакции сведен к нулю: пациент может просто забыть о предостережениях врача не подвергать кожные покровы инсоляции и в результате получить серьезное нежелательное явление от применения лекарственного средства.

В последние годы разработаны специальные требования для НПВП, применяемых локально:

• местно применяемый препарат должен быть эффективен при подлежащей лечению патологии,
• не должен вызывать местных токсических и аллергических реакций,
• должен достигать ткани-мишени,
• концентрация препарата в сыворотке крови не должна достигать уровня, приводящего к зависимым от дозы неблагоприятным эффектам,
• метаболизм и выведение препарата должны быть такими же, как при системном применении.

Всем этим требованиям как нельзя более полно соответствует нимесулид. При локальной терапии ниме-сулидом врач может быть уверен в отсутствии местных побочных реакций, в частности ФАД.

Эффективность местного применения нимесулида была доказана в целом ряде клинических исследований, в которые включались больные с различными заболеваниями суставов и патологией внесуставных мягких тканей. Например, F. Erdogan et al. проводили локальную терапию гелем нимесулида у 63 больных с остеоартрозом коленных суставов [20]. Аппликации выполнялись на область КС 3 р./сут. Через 1 нед. после начала лечения было зафиксировано достоверное улучшение по всем шкалам WOMAC. H. Ergun et al. сопоставляли эффективность 1% геля нимесулида и плацебо у 74 больных с остеоартрозом коленных суставов [21]. Препараты наносились на кожу в области коленных суставов 3 р./сут. в течение 30 дней. Нимесулид обеспечивал значительное клиническое улучшение и достоверно превосходил плацебо по динамике индекса WOMAC, общей оценке эффективности лечения больным и врачом.

Помимо противовоспалительного действия локальное применение НПВП, в т.ч. нимесулида, обеспечивает и отчетливый обезболивающий эффект как у здоровых добровольцев, так и у ревматологических больных. S. Sen-gupta et al. оценивали анальгетический эффект локальных аппликаций нимесулида, диклофенака, пироксикама и плацебо у здоровых добровольцев [22]. Болевой раздражитель применялся до нанесения препарата на кожу предплечья и через 15, 30, 60, 120 и 240 мин. после него. Боль оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Нимесулид более эффективно уменьшал боль, чем диклофенак, пироксикам и плацебо. Он действовал быстрее, чем другие препараты и давал максимальный эффект через 120 мин. после аппликации.

Среди нимесулидов для местного применения лидером является Найз® гель (1% нимесулид). Найз® гель – единственный селективный ингибитор ЦОГ-2 в местной форме выпуска, эффективен при болях в спине, мышцах и суставах. Препарат быстро всасывается, оказывает выраженное местное обезболивающее и противовоспалительное действие, уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений. Найз® гель не содержит раздражающих компонентов и может быть использован в острый период заболеваний. Препарат показывает высокую эффективность самостоятельно, а также оптимален как дополнение в комплексной терапии НПВП.

Одновременное применение системных и местных форм Найз ® усиливает и ускоряет обезболивающий и противовоспалительный эффект, сохраняет концентрацию нимесулида непосредственно в очаге воспаления, обеспечивает хондопротекторное действие.

В отличие от других НПВП местного действия при применении Найз ® геля отсутствует риск возникновения фотосенсибилизации, поэтому он рекомендован при выборе НПВП как наиболее безопасный, особенно в летние месяцы и пору отпусков.

Ссылка на основную публикацию